Kyselina valproová

Kyselina valproová je prirodzene sa nevyskytujúca karboxylová kyselina. Prvýkrát bol syntetizovaný v roku 1881 a používa sa ako antiepileptikum. Nesmie sa používať u tehotných a dojčiacich žien.

Čo je kyselina valproová?

Kyselina valproová je neprírodná karboxylová kyselina. Karboxylové kyseliny sú organické zlúčeniny, ktoré majú jednu alebo viac karboxylových skupín (-COOH). Kyselina valproová a jej soli (tzv. Valproáty) sa používajú lekársky ako antiepileptiká (antikonvulzíva). Chemický vzorec kyseliny valproovej je C8H16O2, jeho molárna hmotnosť je 144,21 g.mol-1.

Kyselina valproová sa prvýkrát syntetizovala v roku 1881. Spočiatku sa používal ako rozpúšťadlo pre vo vode nerozpustné látky. Syntéza kyseliny valproovej sa uskutočňuje pomocou východiskových materiálov etylkyanoacetátu a dvoch ekvivalentov 1-brómpropánu. Keď sa pridá etoxid sodný, tieto látky reagujú prostredníctvom aniónu enolovej formy karbonylovej zlúčeniny za vzniku esteru a, a-dipropylkyanooctovej kyseliny. Štiepenie esteru a dekarboxylácia sa potom uskutočňuje v základnom prostredí.

Tieto procesy produkujú dipropylacetonitril, ktorý sa môže konvertovať na kyselinu valproovú ​​reakciou s vodou (hydrolýza). Syntéza esteru kyseliny malónovej je alternatívou k syntéze kyseliny valproovej opísanej vyššie.

Farmakologický účinok

V terapii epilepsie sa používajú valproáty, soli kyseliny valproovej, ktoré sa v žalúdku premieňajú na kyselinu valproovú. Aplikácia sa môže uskutočňovať orálne alebo intravenózne.

Kyselina valproová sa absorbuje veľmi rýchlo a existuje aj väzba na plazmatické bielkoviny viac ako 90%. Kyselina valproová sa metabolizuje v pečeni; menej ako 3% účinnej látky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Plazmatický polčas kyseliny valproovej je 14 hodín. Treba však poznamenať, že v kombinácii s inými epileptikami sa môže znížiť.

Účinok kyseliny valproovej je spôsobený schopnosťou uzavrieť iónové kanály v centrálnom nervovom systéme. Uzatvorením iónových kanálov sa ióny už nemôžu dostať do buniek a nemôžu v nich spúšťať akčný potenciál. Tento účinok kyseliny valproovej je ovplyvňovaný tak sodíkovými, ako aj vápenatými kanálikmi. Tieto dva iónové kanály sú zodpovedné za zvýšený výskyt akčných potenciálov pri epilepsii.

Kyselina valproová tiež zvyšuje účinok neurotransmitera GABA inhibíciou rozkladu GABA a súčasne stimuláciou syntézy GABA. Neurotransmiter GABA vedie k zvýšenému prísunu chloridových iónov do bunky, čo vedie k zníženej excitabilite bunky.

Kyselina valproová okrem toho zasahuje do epigenetického systému prostredníctvom acetylácie, ktorá môže meniť bunky a aktivitu jednotlivých génov. Kyselina valproová inhibuje enzým histón deacetyláza, a tak uvoľňuje hustotu obalu DNA. Kyselina valproová moduluje génovú aktivitu prostredníctvom stupňa acetylácie histónov. Tento mechanizmus vedie k malformáciám embryí, a preto sa kyselina valproová nesmie používať u tehotných žien.

Okrem toho sa však kyselina valproová stáva možnou účinnou zložkou pri liečbe rakoviny, pretože regulácia génovej expresie je základným aspektom pri tumorigenéze. Moduláciou génovej aktivity je kyselina valproová schopná buď umožniť normálnu génovú aktivitu odstránením génových blokád alebo vyvolať bunkovú smrť. Tento účinok kyseliny valproovej sa v súčasnosti ďalej skúma.

Lekárske použitie a použitie

Kyselina valproová sa používa ako antiepileptikum. Je určený na generalizované formy epilepsie, na prebudenie epilepsie s veľkou maláriou a adolescentnú myoklonickú epilepsiu, na bipolárnu poruchu, na psychózy schizofrénneho typu, na závislosti, na terapiu refraktérnu depresiu, na profylaxiu migrény a na profylaxiu klastrových bolestí hlavy. , Kyselina valproová nie je schválená pre posledné dve oblasti použitia, hoci je účinná.

Kyselina valproová sa môže používať u malých detí, iba ak nie je možné použiť iné antiepileptiká. Neexistuje dostatočný dôkaz o prínose pre dlhodobú fázovú profylaxiu pri bipolárnej poruche, preto nie je pre túto indikáciu žiadny súhlas.

Riziká a vedľajšie účinky

Kyselina valproová sa nesmie používať u tehotných žien, pretože to vedie k deformáciám embrya. Existujú tiež dôkazy o tom, že používanie kyseliny valproovej počas tehotenstva vedie k zhoršeniu kognitívnych schopností u detí. Problémy s verbálnymi schopnosťami a pamäťou sú tu obzvlášť bežné. Okrem toho sa u detí často vyskytujú poruchy od spektra autizmu po skutočný autizmus. Kyselina valproová sa nemá používať počas dojčenia.

Počas liečby kyselinou valproovou sa môžu vyskytnúť rôzne vedľajšie účinky. Patria sem často svrbenie a vyrážky, bolesti hlavy, závraty, nestabilný pohyb a poruchy zraku, strata chuti do jedla alebo zvýšenie chuti do jedla, strata alebo zvýšenie hmotnosti, ospalosť, tras (tremor), nystagmus (nekontrolovaný, rytmický pohyb orgánu; zvyčajne oči), dočasný Vypadávanie vlasov, ťažké a niekedy smrteľné poškodenie pečene, strata sluchu, parestézia a poruchy citlivosti, poruchy pohybu podobné Parkinsonovej chorobe, ako aj zmeny krvného obrazu a poruchy zrážania krvi.

Koncentrácia amonia v krvi sa často zvyšuje. Občas sa vyskytnú poruchy správania, krvácanie, gastrointestinálne ťažkosti, pleurálny výpotok, tráviace ťažkosti, zvýšené slinenie, zvýšená koncentrácia inzulínu v krvi, opuchy, bludy, menštruačné poruchy, dočasné poškodenie mozgu, kóma, zápal krvných ciev a kožné vyrážky.

Tinnitus, myelodysplastický syndróm, nedostatočne aktívna štítna žľaza, chronická encefalopatia s poruchami funkcie mozgu, závažné kožné reakcie, lupus erythematodes, porucha funkcie kostnej drene, poruchy funkcie obličiek (Fanconiho syndróm), hyperacidita (metabolická acidóza) a zmáčanie. Poruchy metabolizmu červeného krvného pigmentu (porfýria), neplodnosť u mužov, zvýšená hladina testosterónu v krvi (u žien) a cystické zmeny vo vaječníkoch a zápal ústnej sliznice.

Horúčka, opuch tváre, úst a krku, lymfocytóza, nedostatok biotínu u detí, halucinácie, opuchnuté ďasná a znížená telesná teplota sú tiež možné.