Substitučná terapia enzýmom

Substitučná terapia enzýmom sa používa na liečenie chorôb lyzozomálneho ukladania, pri ktorých nedostatok enzýmov vedie k patologickej akumulácii degradačných produktov v lyzozómoch buniek.

Chýbajúce enzýmy v dôsledku genetických defektov sú kompenzované pravidelnými intravenóznymi infúziami. Pretože infúzne syntetické enzýmy nemôžu kvôli svojej molekulovej veľkosti prekročiť hematoencefalickú bariéru, terapia funguje iba pri ochoreniach ukladania lyzozómov, ktoré neovplyvňujú centrálny nervový systém.

Čo je to náhradná enzýmová terapia?

Lyzozómy sú špeciálne bunkové organely, v ktorých sa cudzie a endogénne látky rozkladajú a čiastočne recyklujú. Na degradáciu a transport látok sú potrebné špecifické hydrolyzujúce enzýmy. Sú to proteázy, nukleázy, lipázy a transportné látky.

Mnoho známych genetických defektov môže viesť k zlyhaniu určitých enzýmov, takže niektoré degradačné produkty sa akumulujú v lyzozómoch v patologických množstvách a akumulujú sa, až kým nekontrolovateľne nedosiahnu extracelulárnu matricu, t. J. Medzibunkové priestory. Všetky genetické defekty, ktoré vedú k zlyhaniu aspoň jednej nevyhnutnej hydrolázy, sú zhrnuté pod pojmom lyzozomálne ochorenie. Liečba substitučnou enzýmom (ERT, enzýmová substitučná terapiasa používa na nahradenie chýbajúcich endogénnych enzýmov synteticky vyrobenými enzýmami.

Pretože hydrolázy sú tvorené relatívne veľkými molekulami, nemôžu sa absorbovať z čreva bez toho, aby sa najskôr rozložili a inaktivovali, takže sa môžu podávať iba intravenóznou infúziou. Veľkosť molekúl enzýmu však tiež bráni prekročeniu hematoencefalickej bariéry, takže terapia môže byť účinná iba pri ochoreniach lyzozomálneho ukladania, ktoré neovplyvňujú centrálny nervový systém (CNS).

Funkcia, účinok a ciele

Je známych viac ako 50 rôznych lyzozomálnych metabolických porúch, z ktorých každé možno vysledovať až k monogenetickému defektu. Ochorenia lyzozomálneho ukladania môžu byť rozdelené do siedmich rôznych tried v závislosti od nadmerne skladovaných látok v dôsledku existujúceho defektu enzýmu.

Mukopolysacharidózy a oligosacharidózy sú primárne vhodné pre ERT. Cieľom ERT je vždy kompenzovať nedostatok špecifických enzýmov pomocou umelo dodaných enzýmov, aby sa choroba zastavila alebo aspoň miernejšie. Detailne sú dostupné náhradné enzýmy pre tieto choroby lyzozomálneho ukladania:

• Gaucherova choroba
• Pompeho choroba
• Fabryho choroba
• Hurlerov-Pfaundlerov syndróm (mukopolysacharidóza I)
• Hunterova choroba (mukopolysacharidóza II)

• Maroteaux-Lamyho syndróm (mukopolysacharidóza VI) • Niemann-Pick B

Gaucherova choroba je najbežnejšou chorobou lyzozomálneho ukladania. Vyskytuje sa v troch rôznych variantoch, z ktorých dva ovplyvňujú aj nervový systém. V neneuropatickej forme je obzvlášť postihnutá slezina, ktorá sa výrazne zväčšuje a vedie k sekundárnemu poškodeniu, ako je anémia a poškodenie kostnej drene. Typickými príznakmi sú bolesť kostí a kĺbov a poruchy obehového systému. Akútny neuropatický variant ochorenia vykazuje závažný priebeh a ponúka malú šancu na prežitie po prvých dvoch rokoch života.

Ochorenie pri skladovaní Pompeho choroba je spôsobená nedostatkom enzýmu alfa-1,4-glukozidázy, ktorý sa podieľa na veľkom počte metabolických procesov. Pompeho choroba vedie k enormnému zväčšeniu srdca (kardiomegália) a srdcovému zlyhaniu. Existujú skoré, vážne kurzy, ktoré sa objavujú v prvých mesiacoch života, ako aj miernejšie formy, ktoré sa objavujú až v neskorších rokoch života.

Fabryho choroba je spôsobená genetickou chybou spojenou s X, takže choroba z ukladania môže byť ovplyvnená iba chlapcov a mužov. Ochorenie zvyčajne vedie k príznakom v pokročilom detstve, vrátane záchvatov bolesti, keratómov kože, problémov s obličkami a poškodenia srdcových svalov. Nedostatok enzýmu alfa-galaktozidázy A vedie k akumulácii ceramid trihexosidu, čo je príčinou spustenia symptómov, ktoré môžu tiež ovplyvniť autonómny nervový systém.

Nie je neobvyklé, že poškodenie vedie k srdcovému infarktu, infarktu obličiek alebo dokonca k mŕtvici. Hurlerov-Pfaundlerov syndróm je známy aj ako mukopolysacharidóza typu I a je spôsobený narušením metabolizmu glykozaminoglykánov. Ochorenie je spojené s celým radom symptómov, vrátane závažného mentálneho poškodenia a závažných zmien skeletu. Priebeh choroby je závažný, takže priemerná dĺžka života je 11 až 14 rokov. Hunterova choroba zodpovedá mukopolysacharidóze typu 2 a je - podobne ako Hurlerova choroba - spôsobená defektom spojeným s X. Ochorenie je charakterizované rôznymi stupňami závažnosti, od výskytu v ranom detstve až po mierne cykly, ktoré sa vyskytujú iba u dospelých mužov.

Vzhľadom na najbežnejšie srdcové príznaky, ako sú poruchy srdcovej chlopne a problémy so srdcovým svalstvom, sa dĺžka života pohybuje od normálnych po mierne obmedzené. Maroteaux-Lamy syndróm (MPS VI) je jednou z mukopolysacharidóz, ktoré sa zdedia autozomálne recesívne, pretože kauzatívny génový defekt nie je na chromozóme X. Toto ochorenie je veľmi zriedkavé, s jedným prípadom na 455 000 narodených. Sú známe mierne a ťažké formy.

Príznaky sú zväčšená pečeň a slezina, syndróm karpálneho tunela a zmeny srdcových chlopní. Niemann-Pick B je sfingomyelínová lipidóza, ktorá je jedným z lyzozomálnych ochorení ukladania a je spôsobená genetickým defektom na chromozóme 11. Zatiaľ čo typ B choroby postihuje hlavne pečeň a slezinu, typ A má tiež značné neurónové problémy.

Svoje lieky nájdete tu

Riziká, vedľajšie účinky a nebezpečenstvá

Pretože mnoho lyzozomálnych chorôb, ktoré sa môžu liečiť substitučnou enzýmovou liečbou, prechádza závažným priebehom so zodpovedajúco zvýšenou mierou úmrtnosti, najväčšie riziko v ERT je, že vybraný náhradný enzým nefunguje alebo účinkuje iba slabo.

Ďalšie riziko spočíva v samotnej terapii menej ako v skutočnosti, že základné ochorenie je rozpoznané príliš neskoro, takže ERT sa môže v priebehu cyklu zastaviť, ale poškodenie, ktoré už bolo spôsobené, sa nemôže ustúpiť. Asi každý druhý liečený pacient dočasne reaguje na infúzie s príznakmi, ako sú horúčka a zimnica. Dôvody zatiaľ nie sú úplne pochopené. Niektorí pacienti reagujú tvorbou protilátok a boli známe prípady, keď pacienti reagovali s vyrážkami a bronchospazmom.